江苏大学学报（医学版）

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2020年第5期目录

2020, 30(05): 1.

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T细胞专题

不同CD8+T细胞分化状态对CAR-T实体肿瘤疗效影响的研究进展

田圩虹1，吕巧怡1，刘雪1，赵杨静1,2，王荟1,2，邵启祥1,2

2020, 30(05): 369-375.

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T淋巴细胞分化是一个表型和功能不断改变的渐进过程。T细胞不同分化亚群的抗病毒特征已被较为清晰地揭示，然而在抗肿瘤过程中，这些T细胞亚群的作用和功能研究远不够深入，人们对哪些T细胞亚群能在体内有效地杀伤实体肿瘤知之甚少。2017年美国FDA准入了两款抗CD19 嵌合型抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）产品上市，为难治性淋巴瘤患者带来了希望。而相较之下，CAR-T在实体肿瘤中的临床应用则相对滞后。近年来深入的T细胞分化研究显示，不同阶段的CD8+T细胞体内外抗肿瘤效应存在较大差异，幼稚CD8+T细胞在沿着干细胞样记忆型T细胞向终末效应型T细胞分化的系列进程中会逐渐丧失自我更新、增殖存活、再活化能力，但细胞毒作用却显著增强。这种CD8+T细胞分化中呈现的效应功能与细胞自我更新、增殖和存活能力的负相关关系，可能是导致CART在体外杀伤效能无法准确反映体内抗实体瘤疗效的重要原因。本文就CD8+T细胞各分化阶段的特征，以体外靶向杀伤能力评估临床CD8+CAR-T抗实体瘤疗效的局限性，以及针对这一临床问题可能的解决方案进行了综述。

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T细胞专题

肠道菌群对CD4+T淋巴细胞分化和稳态影响的研究进展

陈莹，侯亚义，王婷婷

2020, 30(05): 376-385.

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肠道菌群是在人体胃肠道处生存的复杂、动态的微生物群体，能够与宿主免疫系统相互调节、共同进化，对宿主体内平衡和健康起重要作用。在宿主免疫系统中，T淋巴细胞是免疫稳态维持和宿主防御的关键参与者。肠道菌群及其代谢物通过调节T淋巴细胞的分化发育和功能，影响宿主免疫反应，进而参与多种免疫相关疾病的发生发展。本文结合国内外最新研究综述肠道菌群及其代谢物对宿主Treg、Th17、Th1、Th2等T淋巴细胞分化和稳态的影响以及相关疾病发生的可能机制。

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T细胞专题

肺癌T细胞过继免疫治疗和新抗原研究进展

蔡良良1,2，钱莉1,2

2020, 30(05): 386-389.

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［摘要］T细胞杀伤肿瘤细胞是肿瘤免疫治疗的关键事件。最近抗程序性死亡受体1(programmed death receptor1，PD1)/PD1配体1(PD1 ligand，PDL1)抗体等免疫检查点抑制剂在肺癌临床治疗中取得成功，显示其在癌症免疫疗法中起关键作用。但是，并非所有患者都能从免疫疗法中获得有效的反应。液体活检潜在的生物标志物可能有助于鉴定从免疫治疗中受益最大的患者。具有高肿瘤突变负荷的肿瘤已确认为免疫检查点抑制剂治疗的适应证。肿瘤突变负荷水平与新抗原数量呈正相关，新抗原成为肺癌免疫治疗成功的关键。自体基因编码免疫原性肿瘤新抗原已成为一种免疫过继治疗的重要靶标，而针对新抗原的T细胞受体工程改造是用于治疗肺癌的过继细胞疗法的新选择。

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T细胞专题

干细胞样记忆性T细胞的研究进展

丁玫琳1，赖文煜2，王雨桐2，侯晓睿2，张延梅2，吴砂2，郑华3

2020, 30(05): 390-394.

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［摘要］干细胞样记忆性T细胞（stem like memory T cells, TSCM）是近年来发现的一种具有明显干细胞特性的记忆性T细胞亚群，除了具有记忆性T细胞快速高效的再次免疫应答的特点外，它还具有极强的自我更新、持续增殖分化等一系列干细胞特点。本文针对其分化、功能特点，在疾病发生发展中的作用和在制备预防性疫苗、肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述，为其研究与应用提供相关的线索。

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基础研究

不明原因发热患者肺泡灌洗液病毒群落解析

李欣霖1，刘齐1，陈旭1，肖宇晴1，杨世兴1，张文1，陈建国2

2020, 30(05): 395-401.

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目的: 分析不明原因发热患者肺泡灌洗液中的病毒谱。方法: 将58例肺泡灌洗液样本随机分为5组分别构建5个文库，利用病毒宏基因组学技术进行病毒群落分析，并对获得的细环病毒及鼻病毒进行阳性样本筛选。结果：肺泡灌洗液病毒群落组成中，指环病毒科占主体地位（19.4%），其次为圆环病毒科（11.0%），藻去氧核糖核酸病毒科（11.0%），人类内源性递转录病毒科（10.2%），痘病毒科（4.9%），逆转录病毒科（3.2%），帚状病毒科（2.3%），小RNA病毒科（0.6%）；并发现了4株序列较长的细环病毒，根据细环病毒开放阅读框1进行系统进化分析，显示其与已知的细环病毒在核酸水平上有一定的差异。通过对细环病毒及鼻病毒阳性样本的筛选，发现细环病毒阳性率为11.3%，鼻病毒阳性率为10.0%。结论：应用病毒宏基因组学技术成功解析出不明原因发热患者肺泡灌洗液中的病毒群落组成，病毒群落中指环病毒科占比最高，其中细环病毒因发热导致的炎性环境以及患者免疫力低下而大量增殖。

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基础研究

缺血后处理对大鼠脊髓缺血再灌注损伤的保护作用及对钙敏感受体和Caspase-12表达的影响

张睿1，孙继芾2，陈谦1，曹苏成1，黄永辉2

2020, 30(05): 402-407,413.

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目的: 探究缺血后处理(ischemic postconditioning,IPC)对大鼠脊髓缺血再灌注损伤(spinal cord ischemiareperfusion injury,SCIRI)的保护作用及其对钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)及内质网应激相关蛋白Caspase-12表达的影响。方法: 将50只SD大鼠随机平均分为5组：假手术组，缺血再灌注模型组（IR组），IR模型+IPC组（IPC组），IR模型+IPC+激动剂组（IPCGdCl3组）和IR模型+抑制剂组（NPS2390组）。假手术组仅显露大鼠腹主动脉而不用动脉夹夹闭，其他各组夹闭腹主动脉25 min后再开放建立SCIRI模型；IPC组再灌注3 min后予3个循环的IPC；IPC-GdCl3组在连续2天每天1次尾静脉注射CaSR激动剂GdCl3后行IPC组操作；NPS2390组提前2天每天1次通过尾静脉注射NPS2390，随后建立IR模型。采用BBB评分法对大鼠后肢运动功能进行评价，采用TUNEL染色检测脊髓组织中神经细胞凋亡数目，采用蛋白质印迹及免疫组织化学定量检测脊髓组织中CaSR及Caspase-12表达。结果： 各模型组大鼠BBB评分均明显低于假手术组（P<0.05）；IPC组、NPS2390组BBB评分均明显高于IR组（P<0.05）；IPC组BBB评分明显高于IPCGdCl3组（P<0.05）。TUNEL染色结果显示，假手术组凋亡细胞极少；IR组较IPC组和NPS2390组凋亡神经细胞数量均明显增多（P<0.05）；IPC组较IPC-GdCl3组凋亡神经细胞数量明显减少（P<0.05）。蛋白质印迹结果表明，建模各组较假手术组CaSR及Caspase-12蛋白表达量明显升高（P<0.05）；IR组CaSR与Caspase-12表达量均明显高于IPC组和NPS2390组（P<0.05）；IPC组较IPCGdCl3组CaSR与Caspase-12表达量明显减少（P<0.05）。免疫组织化学各组比较情况与蛋白质印迹一致。结论： IPC对大鼠SCIRI起到保护作用，且可能与抑制脊髓组织中CaSR及Caspase12的表达有关。

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基础研究

RAC1通过调节紧密连接蛋白1分布影响卵巢癌细胞的迁移和侵袭

张璐玢1，邹雪琴1，张鳅丹1，高淑君1，刘雪1，潘玲丽1，赵杨静1，梁秀婷2，王荟1,3，朱彦玲2，邵启祥1,3

2020, 30(05): 408-413.

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目的: 探讨小GTP酶Rac1（Rac family small GTPase 1，RAC1）对卵巢癌细胞迁移和侵袭的影响及机制。方法: 构建pLKO.1puro RAC1 shRNA载体，包装慢病毒，感染卵巢癌细胞OVCAR3和SKOV3，并采用嘌呤霉素筛选；通过蛋白质印迹、细胞划痕和基质胶侵袭实验分别检测细胞中RAC1敲减效率，细胞迁移和侵袭能力的改变；采用蛋白质印迹和免疫荧光染色观察细胞中紧密连接蛋白1（tight junction protein 1，TJP1）的表达和分布变化。结果： 酶切电泳和测序结果均显示pLKO.1puro RAC1 shRNA慢病毒载体构建成功，蛋白质印迹结果证实感染RAC1 shRNA慢病毒的OVCAR3和SKOV3细胞中RAC1蛋白水平较对照组明显下降（P<0.05）。细胞划痕和基质胶侵袭实验证实，RAC1敲减后卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力较对照组显著下降（P均<0.01）；蛋白质印迹结果显示RAC1敲减后卵巢癌细胞中TJP1蛋白表达水平无明显变化（P>0.05），但免疫荧光染色表明TJP1由胞质内散在分布转变为细胞间连接处聚集分布，细胞间连接更加紧密。结论： RAC1基因可能通过改变TJP1蛋白分布从而影响卵巢癌细胞的迁移和侵袭。

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基础研究

哮喘小鼠脾细胞中粒细胞型髓源性抑制细胞和Th17细胞水平的变化

薛菲1,2，余孟珠1,2，单文琪1,2，卢红艳1，汪雪峰2

2020, 30(05): 414-417.

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目的: 探索髓源性抑制细胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）、Th17及调节性T细胞（Treg）在实验性哮喘小鼠脾脏中的水平。方法: 将6～8周BALB/c雄性小鼠随机分为PBS组和模型组；用卵清蛋白建立哮喘小鼠模型，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测小鼠血清中卵清蛋白特异性的IgE；采用HE染色和PAS染色观察小鼠肺组织的病理变化；用流式细胞术检测脾细胞中Th17、Treg、MDSCs的比例；采用免疫组化观察小鼠肺组织骨髓分化抗原（Gr1）、白介素17（IL17）、叉头样转录因子3（Foxp3）的表达水平。结果： 与PBS组相比，模型组小鼠气道炎性细胞增多，黏液分泌增加，血清IgE水平明显增高，脾细胞中Th17细胞的比例增加、Treg细胞比例减少；MDSCs中的粒细胞型亚群（G-MDSCs）的比例增加；同时肺组织中IL-17、Gr-1高表达，Foxp3低表达。结论： GMDSCs、Th17细胞比例增加，Treg细胞比例减少可能参与小鼠哮喘的发病。

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基础研究

黄芩苷对小鼠巨噬细胞干扰素基因刺激因子通路活化的影响

高凤威，江梦颖，张欣怡，吕云玮，姜戈晨，余宛君，刘烁，姚雪，蒋雅斓，陶泽华，邵启祥，夏圣

2020, 30(05): 418-422.

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目的: 研究黄芩苷对小鼠骨髓源巨噬细胞（bone marrowderived macrophages，BMDMs）中干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes,STING）通路的效应。方法: 将C57BL/6小鼠骨髓细胞经巨噬细胞集落刺激因子诱导，培养制备BMDMs，将细胞分为6组：对照组（二甲基亚砜）、黄芩苷组、环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）组、黄芩苷+cGAMP组、脂多糖组、黄芩苷+脂多糖组。用显微镜观察各组BMDMs的细胞形态；流式细胞术检测各组BMDMs表面CD80、CD86的表达；Griess法检测BMDMs培养上清液中一氧化氮的含量；ELISA法检测BMDMs IL-6、TNF-α和IFN-β的分泌。结果： 黄芩苷对BMDMs 的形态和生长状态无明显影响；黄芩苷抑制活化BMDMs的一氧化氮产生，负向调控BMDMs表面CD80、CD86的表达水平，抑制STING通路活化后巨噬细胞IL-6、TNF-α和IFN-β的分泌。结论： 黄芩苷抑制BMDMs中cGAMP激活的STING通路活化。

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基础研究

鲍曼不动杆菌OmpA经ROS/NLRP3信号通路调控THP1细胞自噬和凋亡

戴晓玥1，吴亮1，夏雯1，阴晴2，邹治情1，周亚玲2，何蕾2，丁龙坤1，席月1，张有江3，许化溪1

2020, 30(05): 423-429.

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目的: 探讨鲍曼不动杆菌外膜蛋白A(outer membrance protein A, OmpA)对人单核巨噬THP-1细胞自噬和凋亡的影响及其可能机制。方法: 构建OmpA/pET-28a载体，转化大肠埃希菌BL21(DE3)表达纯化重组OmpA蛋白，并免疫家兔制备多克隆抗体；采用蛋白质印迹法检测呼吸机相关性肺炎患者发病前后血清中OmpA抗体水平变化。以不同浓度(1、10 μg/mL)重组OmpA蛋白分别刺激THP-1细胞1、3、6 h，采用蛋白质印迹法检测自噬相关蛋白LC-3和Beclin-1表达，流式细胞术检测细胞凋亡率及活性氧产生，荧光实时定量PCR检测细胞含NLR家族Pyrin域NOD样受体家族3(NLRP3)、Caspase-1和IL-1β等mRNA表达。结果： 自制多抗可以识别临床菌株OmpA蛋白。呼吸机相关性肺炎患者发病前后，血清中均可检出OmpA抗体(IgG型)，且发病后OmpA抗体水平显著高于气管插管前(P<0.05)。重组OmpA蛋白刺激THP-1细胞后，细胞自噬相关蛋白LC3-Ⅱ和Beclin-1表达显著上升，细胞凋亡率显著升高，呈一定的时间和浓度依赖性(P<0.05)。与对照组比，在重组OmpA蛋白作用1 h时，细胞IL-1β mRNA表达和活性氧含量显著增加(P<0.05)；3 h和6 h时，3种mRNA表达量和活性氧含量显著降低(P<0.05)。结论： OmpA通过激活THP-1细胞NLRP3炎症小体，释放活性氧和IL-1β等炎症介质，诱导THP-1细胞自噬和凋亡发生。

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基础研究

蛋白质精氨酸甲基转移酶5促进人卵巢癌HO8910细胞迁移

赵康容，孙爱琴，林琼，邵根宝

2020, 30(05): 430-434.

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目的: 探讨蛋白质精氨酸甲基转移酶5(protein arginine methyltransferase 5，PRMT5)对人卵巢癌HO8910细胞上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)和迁移能力的影响。方法: 利用瞬时转染方法建立PRMT5过表达的HO8910细胞株，设空白对照组(野生型HO8910细胞株)、阴性对照组(转染pCMV-myc质粒)、实验组(转染pCMV-Myc-PRMT5质粒)；同时采用shRNA干扰方法建立诱导型稳定敲低PRMT5基因的HO8910细胞株，设pLKO对照组(感染空载体慢病毒)、pKLO+ Dox(100 ng/mL)组、shPRMT5组(感染PRMT5 shRNA 慢病毒)和shPRMT5+ Dox(100 ng/mL)组；通过免疫印迹和qRT-PCR实验检测PRMT5 mRNA表达和干扰效率。实验分为shPRMT5组、shPRMT5+Dox组、pCMV-Myc组、pCMV-Myc-PRMT5组；Transwell实验检测细胞迁移能力；免疫印迹法检测EMT相关蛋白表达。结果： 免疫印迹和qRT-PCR验证成功建立过表达PRMT5和稳定诱导型敲低PRMT5的卵巢癌HO8910细胞株。PRMT5敲低后，卵巢癌HO8910细胞迁移能力显著下降(P均<0.01)，间质标志相关分子包括基质金属蛋白酶2，波形蛋白，N-钙黏蛋白表达下调，上皮标志分子E-钙黏蛋白表达上调。此外，在卵巢癌细胞中外源表达PRMT5可显著促进HO8910细胞迁移(P均<0.05)。结论： PRMT5能够促进卵巢癌HO8910细胞EMT进程，促进细胞迁移。

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基础研究

非编码 RNA GlmY 对伤寒沙门菌生物膜形成的影响

李雪1，赵昕2，靳梦彤1，唐浩1，张盈1，黄新祥1

2020, 30(05): 435-438.

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目的: 探究非编码 RNA GlmY 对伤寒沙门菌生物膜形成的影响及其分子机制。方法: 用自杀质粒pGMB151介导的同源重组方法，制备 glmY 缺陷株；用96孔微量板结晶紫染色法检测各菌株生物膜形成情况；通过qRTPCR分析glmY 缺陷株及野生株中生物膜形成相关基因的mRNA表达水平。结果： 成功制备glmY缺陷株；细菌生物膜形成实验表明，与野生株相比，glmY缺陷株生物膜形成能力明显下降；qRTPCR分析结果显示，GlmY缺失后卷曲菌毛合成相关基因csgD和csgA的mRNA表达水平明显下调。结论： 伤寒沙门菌非编码 RNA GlmY可通过上调csgD和csgA的表达促进卷曲菌毛合成，进而促进生物膜的形成。

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临床医学

术前预测胃癌Lauren分型的CT影像组学诺模图的构建和验证

丁奕1，卢超2，王霄霄2，陈建1，单秀红2

2020, 30(05): 439-444.

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目的: 探讨基于CT图像的影像组学诺模图术前预测胃癌Lauren分型的可行性。方法: 回顾性分析经病理检查确认的539例胃癌患者的临床资料，按照7 ∶3的比例随机分为训练集和验证集，利用ITKSNAP软件对门脉期CT图像进行勾画，从瘤内及瘤周提取两组影像组学特征。利用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归筛选出最优特征组合，分别构建了基于瘤内的模型、基于瘤周的模型及联合瘤内及瘤周特征的影像组学标签，基于临床特征构建了临床模型1和临床模型2，最后结合临床特征和影像组学标签构建了影像组学模型。利用受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线下面积（area under curve,AUC）评估模型的预测能力。采用Delong检验比较各个模型间的预测性能。采用校准曲线验证模型预测概率与实际病理结果的匹配性，决策曲线评估临床信息的有效性。结果：影像组学标签在训练集与验证集的AUC分别为0.715 (95%CI：0.663～0.767)，0.714(95%CI：0.636～0.792)。结合了临床特征及影像组学标签的影像组学模型性能优于其他模型，在训练集与验证集的AUC分别为0.745(95%CI：0.696～0.795)，0.758（95%CI：0.685～0.831）。此外，校准曲线和决策曲线证明了影像组学诺模图具有良好的匹配性以及临床实用性。结论： 结合了影像组学标签及临床特征的影像组学模型有助于区分Lauren分型中的弥漫型及肠型胃癌，为合理制定临床治疗策略提供了依据。

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临床医学

基于因子分析和聚类分析的首发精神分裂症认知障碍亚型探究

胡安然，曾金坤，何韬，姚霞，邓伟

2020, 30(05): 445-450.

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目的: 针对首发精神分裂症认知功能障碍进行基于数据驱动的亚型分组，探索不同亚型患者独立认知维度的损伤差异。方法: 采用计算机自动化成套剑桥神经认知测试对253例首发精神分裂症患者和293例健康对照者进行神经认知功能评估，用因子分析方法分离不同的认知维度，并据此对首发精神分裂症患者进行聚类分析，结合阳性和阴性症状量表以及大体功能评定量表评估患者的临床症状，探索不同认知亚型首发精神分裂症的认知损伤机制及临床特征。结果：首发精神分裂症患者和健康对照者的神经认知功能可分成7个维度。据此使用聚类分析，将首发精神分裂症分成低功能和高功能两个不同认知亚型，不同亚型间各个认知维度和临床症状均有显著差异（P<0.01）。与健康对照者相比，低功能组表现出更为严重且广泛的认知功能下降，高功能组则相对保留了抑制功能，其他认知维度的受损介于低功能组和健康对照之间。结论： 首发精神分裂症存在不同认知亚型，抑制功能在不同亚型患者中受损情况不同，可能是识别首发精神分裂症不同认知亚型的核心标志。

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临床医学

整肠生对新型冠状病毒肺炎患者细胞因子水平和临床预后的影响

尹江涛1，唐洋2，梅琼1，孙志伟1，章晋辉1，刘大东1，戴晓玥3，夏雯3，丁龙坤3，席月3，张盈3，吴亮3

2020, 30(05): 451-454.

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目的: 探讨整肠生（地衣芽孢杆菌活菌胶囊）改善新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease-19, COVID-19）患者高细胞因子水平和临床预后的效果，为临床开展肠道微生态疗法提供实验依据。方法: 回顾性分析2020年2月至3月武汉市同济医院中法新城院区收治的38例成年重症/危重症COVID19患者，其中，18例患者接受了整肠生治疗（治疗组），20例患者未接受整肠生治疗（对照组）。两组患者除接受常规治疗外，治疗组患者每天还服用整肠生以调节肠道微生态。记录两组患者临床基本特征，治疗前后白细胞、淋巴细胞及血小板计数，TNF-α、IL-1β、IL-6、PCT、CRP、ALT、白蛋白和肌酐水平，以及临床预后指标。结果： 治疗2周后，治疗组和对照组患者外周血中淋巴细胞计数明显高于治疗前（P<0.01），血清C反应蛋白水平显著低于治疗前（P均<0.01），但两组患者间淋巴细胞计数和C反应蛋白差异无统计学意义（P>0.05）。经整肠生治疗2周后，治疗组患者血清中TNFα和IL-1β水平显著低于治疗前，并低于对照组（P<0.05），但是两组患者的临床结局尚无显著差异（P>0.05）。结论：整肠生可以降低COVID19患者血清中TNF-α和IL-1β水平，但尚未观察到患者临床结局的显著改善。

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综述

接头蛋白Sorbs家族在心血管疾病中作用的研究进展

李珊珊，王如兴

2020, 30(05): 455-460.

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Sorbs蛋白是一类新型接头蛋白家族。近年来研究发现，Sorbs蛋白家族对炎症反应、细胞凋亡及信号通路等均具有重要调控作用，从而参与许多常见心血管疾病的发生发展。本文主要综述Sorbs蛋白的结构、分类及在相关心血管疾病中的作用和机制。深入研究Sorbs蛋白对心血管疾病影响的发病机制，对许多心血管疾病的预防和治疗可能具有重要意义。

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